Neoplazma

Šablon:-plazijaNeoplazma može biti benigna, potencijalno maligna ili maligna (rak).^[9]

• Benigni tumori uključuju miome materice, osteofite i melanocitne nevuse (kožni madeži). Oni su ograničeni i lokalizovani i ne pretvaraju se u rak.^[8]
• Potencijalno maligne neoplazme uključuju karcinom in situ. Oni su lokalizovani, ne napadaju i ne uništavaju, ali se vremenom mogu transformisati u rak.
• Maligne neoplazme se obično nazivaju rakom. Napadaju i uništavaju okolno tkivo, mogu formirati metastaze i, ako se ne liječe ili ne reaguju na lečenje, općenito će se pokazati fatalnim.
• Sekundarna neoplazma se odnosi na bilo koju klasu kanceroznog tumora koji je ili metastatski izdanak primarnog tumora, ili naizgled nepovezani tumor čija se učestalost povećava nakon određenih tretmana raka kao što su hemoterapija ili radioterapija.
• Retko može postojati metastatska neoplazma bez poznatog mjesta primarnog karcinoma i to se klasifikuje kao rak nepoznatog primarnog porijekla.

KlonalnostUredi

Neoplazmatski tumori su često heterogeni i sadrže više od jednog tipa ćelija, ali njihov početak i nastavak rasta obično zavise od jedne populacije neoplazijskih ćelija. Pretpostavlja se da su ove ćelije monoklonske – to jest da su izvedene iz iste ćelije,^[10] i svi nose istu genetičku ili epigenetičku anomaliju – evidentnu klonalnost. Za limfoidne neoplazme, npr. limfom i leukemija, klonalnost se dokazuje amplifikacijom jednog preuređivanja njihovog imunoglobulinskog gena (za B-ćelijske lezije) ili T-ćelijskog receptora gena (za lezije T-ćelija). Smatra se da je demonstracija klonalnosti neophodna za identifikaciju proliferacije limfoidnih ćelija kao neoplazmatskih.^[11]

Primamljivo je definirati neoplazme kao klonske ćelijske proliferacije, ali demonstracija klonalnosti nije uvijek moguća. Stoga, klonalnost nije potrebna u definiciji neoplazije.

Neoplazma vs tumorUredi

Riječ "tumor" dolazi od latinske riječi za "otok", što je jedan od kardinalnih znakova upala. Termin se prvobitno odnosio na bilo koji oblik otok, neoplazmatski ili ne. U modernom engleskom jeziku, tumor se koristi kao sinonim za neoplazmu (čvrsta ili tekućinom ispunjena cistasta lezija koja može, ali ne mora biti formirana abnormalnim rastom neoplazmatskih ćelija) koja izgleda uvećano.^[12][13] Neke neoplazme ne formiraju tumor - to uključuje leukemiju i većinu oblika karcinoma in situ. Tumor takođe nije sinonim za kancer. Dok je rak po definiciji maligni, tumor može biti benigni, prekancerogen ili maligni.

Termini masa i čvorić često se koriste kao sinonim za tumor. Općenito govoreći, međutim, izraz tumor koristi se bez obzira na fizičku veličinu lezije.^[3] Konkretnije, termin masa se često koristi kada lezija ima maksimalni promjer od najmanje 20 milimetara (mm) u najvećem smjeru, dok se izraz čvor obično koristi kada je veličina lezije manja od 20 mm u njegova najveća dimenzija (25,4 mm = 1 inč).^[3]

Tumori kod ljudi nastaju kao rezultat akumuliranih genetičkih i epigenetičkih promjena unutar pojedinačnih ćelija, koje uzrokuju da se nekontrolirano dijelie i šire.^[14] Neoplazma može biti uzrokovana abnormalnom proliferacijom tkiva, koja može biti izazvana genetičkim mutacijama. Međutim, ne uzrokuju svi tipovi neoplazmi tumorski rast tkiva (kao što su leukemija ili karcinom in situ) i istaknute su sličnosti između neoplazmatskih izraslina i regenerativnih procesa, npr. dediferencijacija i brza vanjska proliferacija ćelija.^[15]

Rast tumora je proučavan pomoću matematike i mehanike kontinuuma. Vaskularni tumori kao što su hemangiomi i limfangiomi (nastali iz krvnih ili limfnih sudova) se stoga posmatraju kao amalgami čvrstog skeleta formiranog od ljepljivih ćelija i organske tekućine koja ispunjava prostore u kojima ćelija može rasti.^[16] U okviru ovog tipa modela mogu se baviti mehaničkim naprezanjima i deformacijama i razjasniti njihov uticaj na rast tumora i okolnog tkiva i vaskulature. Nedavni rezultati eksperimenata koji koriste ovaj model pokazuju da je aktivni rast tumora ograničen na vanjske rubove tumora i da ukrućenje osnovnog normalnog tkiva također inhibira rast tumora..^[17]

Benigna stanja koja nisu povezana s abnormalnom proliferacijom tkiva (kao što su lojne ciste mogu se, međutim, predstaviti kao tumori, ali nemaju maligni potencijal. Ciste dojke (koje se obično javljaju tokom trudnoća i u drugim periodima) su još jedan primjer, kao i druge inkapsulirane otekline žlijezda (tiroidna, nadbubrežna žlijezda, pankreas).

Inkapsulirani hematomi, inkapsulirano nekrotsko tkivo (od ujeda insekta, stranog tijela ili drugog štetnog mehanizma), keloid (diskretni rast ožiljnog tkiva) i granulomi također se mogu pojaviti kao tumori.

Diskretna lokalizirana proširenja normalnih struktura (mokraćovoda, krvnih sudova, unutar- ili vanjetrenih bilijarnih kanala, plućnih inkluzija ili gastrointestinalne duplikacije) zbog opstrukcija ili suženja odljeva, ili abnormalnih veza, također se mogu pojaviti kao tumor . Primjeri su arteriovenske fistule ili aneurizme (sa ili bez tromboze), bilijarne fistule ili aneurizme, sklerozirajući holangitis, cisticerkoza ili hidatidne ciste, crijevne duplikacije i plućne inkluzije kao što se vidi kod cistaste fibroze. Može biti opasno za biopsiju niz tipova tumora kod kojih bi curenje njihovog sadržaja potencijalno bilo katastrofalno. Kada se naiđd na takve tipove tumora, koriste se dijagnostički modaliteti kao što su ultrazvuk, CT skeniranje, MRI, angiogram i skeniranje nuklearne medicine prije (ili tokom) biopsije ili hirurške eksploracije/ekcizije u pokušaju da se izbjegnu tako teške komplikacije.

Oštećenje DNKUredi

Oštećenje DNK smatra se primarnim osnovnim uzrokom malignih neoplazmi poznatih kao karcinomi.^[18] Njegova centralna uloga u progresiji do raka ilustrovana je na slici u ovom odeljku, u okviru pri vrhu. (Središnje karakteristike oštećenja DNK, epigenetske promene i manjkave popravke DNK u progresiji do raka prikazane su crvenom bojom.) Oštećenje DNK je vrlo često. Prirodna oštećenja DNK (uglavnom zbog ćelijskog metabolizma i svojstava DNK u vodi na tjelesnim temperaturama) javljaju se po stopi od više od 60.000 novih oštećenja, u prosjeku, po ljudskoj ćeliji, dnevno]].Dodatna oštećenja DNK mogu nastati zbog izlaganja egzogenim agensima. Duhanski dim uzrokuje povećana egzogena oštećenja DNK, a ova oštećenja DNK su vjerovatni uzrok raka pluća zbog pušenja.^[19] UV zračenjesunčevog svjetla uzrokuje oštećenje DNK koje je važno za melanom.^[20] Infekcija Helicobacter pylori proizvodi visoke razine reaktivnih vrsta kisika koje oštećuju DNK i doprinose nastanku raka želuca.^[21] Žučne kiseline, u visokim nivoima u debelom crijevu ljudi koji jedu hranu s visokim udjelom masti, također uzrokuju oštećenje DNK i doprinose raku debelog crijeva.^[22] Katsurano et al. pokazali su da su makrofagi i neutrofili u upaljenom epitelu debelog crijeva izvor reaktivnih vrsta kisika koji uzrokuju oštećenja DNK koja iniciraju tumorigenezu debelog crijeva.^[23] Neki izvori oštećenja DNK navedeni su u poljima na vrhu slike u ovom odeljku.

Pogođeni mutacijom zametne linije koja uzrokuje nedostatak bilo kojeg od 34 popravka DNK gena (pogledajte članak Poremećaj nedostatka popravke DNK) su pod povećanim rizikom od raka. Neke mutacije zametne linije u genima za popravak DNK uzrokuju do 100% doživotne šanse za rak (npr. mutacije p53).^[24] Ove mutacije zametne linije označene su u polju lijevo od slike sa strelicom koja pokazuje njihov doprinos nedostatku popravke DNK.

Oko 70% malignih neoplazmi nemaju nasljednu komponentu i nazivaju se "sporadičnim karcinomom".^[25] Samo manjina sporadičnih karcinoma ima nedostatak u popravku DNK zbog mutacije gena za popravku DNK. Međutim, većina sporadičnih karcinoma ima nedostatak u popravci DNK zbog epigenetičkih promjena koje smanjuju ili utišaju ekspresiju gena za popravak DNK. Naprimjer, od 113 uzastopnih kolorektumskih karcinoma, samo četiri su imala misense mutaciju u genu za popravak DNK MGMT, dok je većina imala smanjenu ekspresiju MGMT zbog metilacije regiona promotora MGMT (epigenetička promena).^[26] Pet izvještaja predstavlja dokaze da između 40% i 90% kolorektumskih karcinoma ima smanjenu ekspresiju MGMT zbog metilacije promotorske regije MGMT.^{[27][28][29][30][31]}

Slično tome, od 119 slučajeva kolorektumskog karcinoma sa nedostatkom neusklađenosti kod kojih je nedostajala ekspresija gena za popravak DNK PMS2, PMS2 je bio deficitaran u 6 slučajeva zbog mutacija u genu PMS2, dok je u 103 slučaja ekspresija PMS2 bila manjkava jer je njegov partner MLH1 bio potisnut zbog metilacija na promotoru (PMS2 protein je nestabilan u odsustvu MLH1).^[32] In the other 10 cases, loss of PMS2 expression was likely due to epigenetic overexpression of the microRNA, miR-155, which down-regulates MLH1.^[33]

U daljnjim primjerima, epigenetski defekti su pronađeni na frekvencijama između 13%-100% za gene za popravak DNK BRCA1, WRN, FANCB, FANCF , MGMT, MLH1, MSH2, MSH4, ERCC1, XPF, NEIL1 i ATM . Ovi epigenetički defekti su se javili kod različitih karcinoma (npr. dojke, jajnika, kolorektuma i glave i vrata). Dva ili tri nedostatka u ekspresiji ERCC1, XPF ili PMS2 javljaju se istovremeno u većini od 49 karcinoma debelog crijeva koje su procijenili Facista et al.^[34] Epigenetske promjene koje uzrokuju smanjenu ekspresiju gena za popravku DNK prikazane su u središnjoj kutiji na trećem nivou od vrha slike u ovom dijelu, a posljedični nedostatak popravke DNK prikazan je na četvrtom nivou.

Kada je ekspresija gena za popravak DNK smanjena, oštećenja DNK akumuliraju se u ćelijama na višem nivou od normalnog, a ta oštećenja uzrokuju povećanu učestalost mutacija ili epimutacija. Stope mutacija se snažno povećavaju u ćelijama defektnim u popravkama neslaganja DNK^[35][36] ili u homolognorekombinacijskoj popravci (HRR).^[37]

Tokom popravka dvostrukih lanaca DNK ili drugih oštećenja DNK, nepotpuno očišćena mjesta popravka mogu uzrokovati epigenetičko utišavanje gena.^[38][39] Nedostaci popravke DNK (nivo 4 na slici) uzrokuju povećana oštećenja DNK (nivo 5 na slici), što rezultira povećanim somatskim mutacijama i epigenetičkim promjenama (nivo 6 na slici).

Defekti polja, normalno tkivo koje se pojavljuje sa višestrukim promjenama (o čemu se govori u odeljku ispod), uobičajeni su prethodnici razvoja poremećenog i nepravilno proliferirajućeg klona tkiva u malignoj neoplazmi. Takvi defekti polja (drugi nivo od dna slike) mogu imati višestruke mutacije i epigenetičke promjene.

Kada se rak formira, obično ima nestabilnost genoma. Ova nestabilnost je vjerovatno posljedica smanjene popravka DNK ili prekomjernog oštećenja DNK. Zbog takve nestabilnosti, rak nastavlja da se razvija i proizvodi potklonove. Naprimjer, rak bubrega, uzorkovan u 9 područja, imao je 40 sveprisutnih mutacija, pokazujući heterogenost tumora (tj. prisutna je u svim područjima raka), 59 mutacija koje dijele neka (ali ne sva područja), i 29 “privatnih” mutacija prisutnih samo u jednom od područja raka.^[40]

Defekti poljaUredi

Korišteni su i različiti drugi termini da se opiše ovaj fenomen, uključujući "efekat polja", "kancerizaciju polja" i "polje karcinogeneza". Termin "kancerizacija polja" prvi put je upotrijebljen 1953. da opiše područje ili "polje" epitela koje je bilo preduvjetovano (u to vrijeme) uglavnom nepoznatim procesima, kako bi ga predisponiralo za razvoj raka.^[41]

Defekti polja su važni u napredovanju raka.^[42][43] Međutim, u većini istraživanja raka, kako je istakao Rubin,^[44] „Ogromna većina studija u istraživanju raka rađena je na dobro definiranim tumorima in vivo, ili na diskretnim neoplaszmatskim žarištima in vitro. Ipak, postoje dokazi da se više od 80% somatskih mutacija pronađenih u mutatorskom fenotipu ljudskih kolorektumskih tumora javlja prije početka terminalne klonalne ekspanzije.^[45] Similarly, Vogelstein et al.^[46] ističu da se više od polovine somatskih mutacija identifikovanih u tumorima dogodilo u preneoplazijskoj fazi (u defektu polja), tokom rasta naizgled normalnih ćelija. Isto tako, epigenetičke promjene prisutne u tumorima su se mogle pojaviti u preneoplazijskim defektima polja.

Prošireni pogled na efekt polja nazvan je "etiološki efekt polja", koji obuhvata ne samo molekularne i patološke promjene u preneoplazmatskim ćelijama, već i utjecaje egzogenih faktora okoline i molekulske promjene u lokalnom mikrookruženju u neoplazijskoj evoluciji od početka tumora do smrti pacijenta.^[47]

U eksperimentalnoj procjeni nedostataka specifičnog popravka DNK kod karcinoma, pokazalo se da se mnogi specifični nedostaci popravke DNK javljaju u defektima polja koji okružuju te tipove raka. Tabela u nastavku daje primjere za koje se pokazalo da je nedostatak popravka DNK kod raka uzrokovan epigenetičkom promjenom, a nešto niže frekvencije s kojima je isti epigenetički uzrokovan nedostatak popravka DNK pronađen u okolnom defektu polja.

Neki od malih polipa u defektu polja prikazanom na fotografiji otvorenog segmenta debelog crijeva mogu biti relativno benigne neoplazme. Od polipa manjih od 10 mm, pronađenih tokom kolonoskopije i praćenih ponovljenim kolonoskopijama tokom 3 godine, 25% je bilo nepromijenjeno u veličini, 35% je regresiralo ili smanjilo veličinu, dok je 40% poraslo u veličini.^[55]

Nestabilnost genomaUredi

Poznato je da karcinomi pokazuju nestabilnost genoma ili fenotip mutatora.^[56] DNK koja kodira protein unutar jedra je oko 1,5% ukupne genomske DNK.^[57] Unutar ove DNK koja kodira protein (zvana egzom), prosječan rak dojke ili debelog crijeva može imati oko 60 do 70 mutacija koje mijenjaju proteine, od kojih oko 3 ili 4 mogu biti mutacije „pokretači“, a preostale mogu biti “putničke” mutacije.^[46] Međutim, prosječan broj mutacija sekvence DNK u cijelom genomu (uključujući regije koje ne kodiraju proteine) unutar tkiva raka dojke uzorak je oko 20.000.^[58] U prosječnom uzorku tkiva melanoma (gdje melanomi imaju višu frekvenciju egzomskih mutacija^[46]) ukupan broj mutacija sekvence DNK je oko 80.000.^[59] Ovo se upoređuje s vrlo niskom učestalošću mutacija od oko 70 novih mutacija u cijelom genomu između generacija (od roditelja do djeteta) kod ljudi.^[60][61]

Visoke frekvencije mutacija u ukupnim nukleotidnim sekvencama unutar karcinoma sugeriraju da je često rana promjena u defektima polja koja dovode do raka (npr. žuto područje na dijagramu u ovom odjeljku) nedostatak u popravci DNK. Facista et al.^[34] pokazali su da veliki defekti polja oko karcinoma debelog crijeva (koji se protežu na oko 10 cm sa svake strane raka) često imaju epigenetičke defekte u 2 ili 3 proteina za popravak DNK (ERCC1, XPF ili PMS2) u cijelom području defekta polja. Nedostaci u popravci DNK uzrokuju povećane stope mutacija.^[35][36][37] Nedostatak u popravci DNK, sam po sebi, može dozvoliti da se oštećenja DNK akumuliraju i sklona greškama sinteza translezije, nakon nekih od tih oštećenja može dovesti do mutacija. Osim toga, neispravan popravak ovih nakupljenih oštećenja DNK može dovesti do epimutacija. Ove nove mutacije ili epimutacije mogu pružiti proliferativnu prednost, stvarajući defekt polja. Iako mutacije/epimutacije u genima za popravak DNK same po sebi ne daju selektivnu prednost, one se mogu nositi kao putnici u ćelijama kada steknu dodatne mutacije/epimutacije koje pružaju proliferativnu prednost.

Termin "neoplazma" je sinonim za "tumor". „Neoplazija“ označava proces stvaranja neoplazmi/tumora, a proces se naziva „neoplazijski“ proces. Sama riječ "neoplastika" dolazi od grčkog "neo" "nov" i "plastika" "formiran, oblikovan".

Termin „tumor“ potiče od latinske imenice „tumor“ „oteklina“, konačno od glagola „tumēre“ „nabubriti“. U British Commonwealthu se obično koristi pravopis tumor, dok se u SAD-u riječ obično piše tumour.

U svom medicinskom smislu, "tumor" tradicionalno znači nenormalno oticanje mesa. Rimski medicinski enciklopedista Celsus (c. 30. pne–38. ne) opisao je četiri kardinalna znaka akutne upale kao tumor, dolor, calor i rubor (otok, bol, povećana toplota i crvenilo). (Njegova rasprava, De Medicina, bila je prva medicinska knjiga štampana 1478. nakon pronalaska pokretne štamparske mašine.)

U savremenom engleskom jeziku, riječ tumor se često koristi kao sinonim za cistastu izraslinu (ispunjenu tekućinom) ili čvrstu neoplazmu (kancerogenu ili nekanceroznu).^[62] sa drugim oblicima oteklina koji se često nazivaju "otok".^[63]

Srodni termini se često javljaju u medicinskoj literaturi, gdje su imenice tumefakcija i tumescencija (izvedene od pridjeva tumescent)^[64] su trenutni medicinski izrazi za ne-neoplastične otekline. Ova vrsta otoka najčešće je uzrokovana upalom uzrokovanom traumom, infekcijom i drugim faktorima.

Međutim, tumori mogu biti uzrokovani drugim uvjetima osim prekomjernog rasta neoplazijskih ćelija. Ciste (kao što su lojne ciste) se takođe nazivaju tumorima, iako nemaju neoplazmatske ćelije. Ovo je standard u terminologiji medicinskog obračuna (posebno kada se utvrđuje za rast čija patologija tek treba da se utvrdi).

• Somatska evolucija raka
• Lista poremećaja biološkog razvoja
• Epidemiologija raka
• Pleomorfizam

	Portal Biologija
	Portal Medicina

Šablon:Karcinogen